斯德哥尔摩当地时间 10 月 6 日下午信汇网，卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会宣布了今年的生理学或医学奖得主。来自美国和日本的三位科学家——Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 以及 Shimon Sakaguchi——因其在外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）领域的开创性发现而共同获此殊荣。这三位科学家揭示了免疫系统如何被精确调控，防止其攻击人体自身器官的关键机制。他们的研究不仅深刻改变了我们对免疫系统的理解，也为、自身免疫疾病和器官移植等领域的治疗开辟了新的可能性。
Brunkow 现年 64 岁，目前在西雅图系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）担任高级项目经理。Ramsdell 65 岁，是旧金山索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）的科学顾问。而最年长的 Sakaguchi 今年 74 岁，是大阪大学免疫学前沿研究中心的特聘教授。三位获奖者将平分 1100 万瑞典克朗的奖金。
人体的免疫系统每天都在与数以千计试图入侵的微生物作斗争。这些病原体形态各异，有些甚至进化出了与人类细胞相似的伪装。那么，免疫系统是如何区分敌我，决定攻击什么、保护什么的呢？获奖者们识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性 T 细胞（regulatory T cells），这些细胞能够防止免疫细胞攻击我们自己的身体。诺贝尔委员会主席 Olle Kämpe 评价说，他们的发现对于理解免疫系统的功能以及为何我们不会都患上严重的自身免疫疾病至关重要。
Sakaguchi 的研究之路在最初实际上并不被看好。1995 年，当他首次提出关键发现时，许多研究者坚信免疫耐受仅仅通过胸腺中的中枢耐受（central tolerance）机制实现——即潜在有害的免疫细胞在胸腺中被消除。Sakaguchi 展示了免疫系统更为复杂，他发现了一类此前未知的免疫细胞，能够保护身体免受自身免疫疾病的侵害。
事实上，早在 1982 年，Sakaguchi 就在京都大学开始了相关研究。他的团队观察到，当新生小鼠的胸腺被移除后，循环免疫细胞数量下降，最终导致失控的自身免疫反应，引发广泛炎症和组织损伤。这一现象意味着，免疫系统中存在某种特殊的调节机制。经过十多年的探索，Sakaguchi 在 1995 年发表了具有里程碑意义的研究，他描述了一类表达 CD25（白细胞介素-2 受体α链）的 CD4 阳性 T 细胞，这些细胞能够主动维持免疫学上的自我耐受，抑制自身反应性淋巴细胞。
这一发现在当时颇具争议。几十年来，一些研究者一直怀疑这类细胞是否真实存在。但 Sakaguchi 的实验证据确凿无疑地证明了调节性 T 细胞的存在，为外周耐受领域打开了全新的大门。然而，这些神秘的调节细胞究竟是如何发育和发挥作用的，仍然是一个未解之谜。
答案在 6 年后浮出水面。2001 年，Brunkow 和 Ramsdell 在研究一种名为 scurfy（鳞屑状）的特殊小鼠品系时取得了另一项关键突破。这些小鼠特别容易患上自身免疫疾病，他们发现小鼠体内一个基因发生了突变，并将其命名为 Foxp3。更重要的是信汇网，他们证明了人类同源基因的突变会导致一种严重的自身免疫疾病——IPEX 综合征。
IPEX 的全称是免疫失调、多发性内分泌病变、肠病、X 连锁综合征（Immune dysregulation，Polyendocrinopathy，Enteropathy，X-linked syndrome）。这种罕见疾病几乎只影响男性，由 FOXP3 基因突变引起，FOXP3 编码的转录因子是调节性 T 细胞谱系的主调控因子。患者通常在出生后不久就会出现症状，包括难治性腹泻、1 型糖尿病和湿疹。如果不加治疗，大多数患儿会在 2 到 3 岁前死亡。Scurfy 小鼠的表型与 IPEX 综合征高度相似，这些小鼠表现出多器官淋巴细胞浸润，伴随高水平的辅助性 T 细胞 1 型（TH1）细胞因子，在出生后 3 到 4 周内死亡。
Brunkow 和 Ramsdell 的工作揭示了 FOXP3 基因在免疫调节中的核心地位。他们的研究显示，FOXP3 是 scurfy 小鼠中发生突变的基因的人类同源基因，不同的 FOXP3 突变会导致 IPEX 综合征。这一发现不仅解释了一种致命疾病的分子基础，也为理解调节性 T 细胞的发育提供了关键线索。截至目前，已在文献中确认了超过 70 种导致 IPEX 综合征的 FOXP3 突变，这个数字在过去十多年中显著增长。
拼图的最后一块在 2003 年凑齐。Sakaguchi 成功地将这些发现联系起来，他证明 Foxp3 基因控制着他在 1995 年发现的细胞的发育。三个独立的研究小组——Sakaguchi 的团队、Alexander Rudensky 的实验室以及 Ramsdell 的小组——几乎同时发表了关于 FOXP3 在调节性 T 细胞中关键作用的论文。他们的研究表明，Foxp3 这一转录因子对调节性 T 细胞的发育和功能至关重要，缺乏功能性 Foxp3 的小鼠会发展出致命的自身免疫疾病。
这些调节性 T 细胞现在被理解为免疫系统的监督者，它们监控其他免疫细胞，确保免疫系统能够耐受自身组织。FOXP3 就像一个主开关，它激活控制抗炎因子产生的基因，被视为支配调节性 T 细胞行为的主控制器。当这个开关失效时，免疫系统就会失去制约，攻击身体的各个器官。
三位获奖者的发现开启了外周耐受研究领域，推动了癌症和自身免疫疾病医学治疗的发展。目前，多种基于这些发现的疗法正在进行临床试验。在癌症免疫治疗领域，调节性 T 细胞扮演着复杂而矛盾的角色。调节性 T 细胞在肿瘤组织中大量积累，通过诱导失能和免疫抑制导致肿瘤逃逸，因此靶向清除这些细胞可以激活肿瘤特异性效应 T 细胞，提高癌症免疫治疗的效率。
然而，系统性耗竭调节性 T 细胞可能同时引发有害的自身免疫反应。科学家们正在探索更精准的策略。一种方法是特异性靶向终末分化的效应调节性 T 细胞信汇网，而非所有 FOXP3 阳性 T 细胞，因为效应调节性 T 细胞是肿瘤组织中的主要细胞类型。这些效应调节性 T 细胞表达特定的表面分子，如趋化因子受体 CCR4，可以通过特异性耗竭单克隆抗体进行靶向清除。
免疫检查点抑制剂的成功也部分归功于对调节性 T 细胞的影响。针对 CTLA-4 和 PD-1 等免疫检查点受体的阻断策略已成为重要的癌症免疫治疗方法，近年来在黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌、胃癌和肠癌等多种肿瘤的治疗中取得了显著成果。这些治疗在某种程度上通过从肿瘤组织中清除或抑制调节性 T 细胞来发挥作用。
在自身免疫疾病方面，研究者们正在反向思考——如何增强而非抑制调节性 T 细胞的功能。2012 年，波兰的一个研究团队向患有 1 型糖尿病的儿童输注调节性 T 细胞，发现他们的胰腺功能改善到一些人能够减少胰岛素剂量的程度。这为治疗自身免疫疾病提供了新的思路。雷帕霉素等药物也被发现可以恢复 IPEX 患者调节性 T 细胞的功能，为这种致命疾病提供了新的治疗选择。
器官移植领域同样受益于这些发现。调节性 T 细胞在建立移植耐受中发挥着关键作用，它们的抗原特异性群体扩增可以建立移植耐受。通过体内或体外扩增抗原特异性调节性 T 细胞，科学家们希望能够诱导对移植器官的免疫耐受，减少排斥反应，降低对免疫抑制药物的依赖。
尽管前景广阔，挑战依然存在。调节性 T 细胞并非单一的细胞群体，而是功能和表型多样的异质性群体。不同亚群在不同组织和疾病状态下发挥着不同的作用。理解这种异质性对于开发精准的治疗策略至关重要。此外，靶向标志物如 CD25 和 FoxP3 也在效应 T 细胞上表达，因此靶向抗体可能抑制这些细胞，导致不良后果。
从 Sakaguchi 在 1995 年发表那篇“逆流而上”的论文，到 Brunkow 和 Ramsdell 在 2001 年破解基因密码，再到 2003 年拼图完整拼合，这段科学探索历程再次显示出基础研究的力量。三位科学家的工作不仅揭示了免疫系统维持自我耐受的基本原理，也为无数患者带来了希望。在癌症免疫治疗蓬勃发展的今天，在自身免疫疾病和器官移植面临挑战的现实中，他们的发现提供了坚实的科学基础。
值得一提的是，这三位科学家的研究路径各不相同，却在关键时刻交汇。Sakaguchi 多年来坚持探索被许多人质疑的研究方向，Brunkow 和 Ramsdell 从一种奇特的小鼠突变体入手揭示了人类疾病的机制，最终三条线索汇聚成一幅完整的图案。这种科学合作和互补的模式，正是现代生物医学研究的典范。
在今年诺贝尔奖公布之际，全球免疫学界无疑值得为这一迟来的、却分量十足的认可而欢欣鼓舞。毕竟，从基础发现到临床转化，从质疑到共识，这条道路走了整整 30 年。但正如 Sakaguchi 当年坚持在质疑声中前进一样，真正的科学突破往往需要时间和耐心。如今，当我们看到基于这些发现的疗法在临床试验中显示出希望，当 IPEX 患儿因为新疗法而延长生命，当癌症患者从免疫检查点抑制剂中获益，我们才真正理解这些基础研究的价值。
诺贝尔生理学或医学奖一直致力于表彰那些为人类健康带来根本性改变的发现。今年的奖项再次证明，理解生命的基本规律，揭示疾病的分子机制，是开发有效治疗方法的前提。免疫系统如何在攻击外来病原体和耐受自身组织之间保持微妙平衡，这个问题困扰了免疫学家数十年。如今，通过三位获奖者的工作，我们不仅找到了答案，还获得了改变这一平衡、治疗疾病的工具。这就是基础研究的力量，也是诺贝尔奖所要褒奖的科学精神。
参考资料：
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/summary/
2.https://www.nature.com/articles/d42859-022-00048-z
3.https://www.nature.com/articles/d42859-022-00034-5
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